Το Καίσαρας και Κλεοπάτρα είναι ένα επιτραπέζιο παιχνίδι τοποθέτησης καρτών, στο οποίο οι παίκτες αναλαμβάνουν τους ρόλους των δύο μεγάλων ηγετών. Ο Καίσαρας επιθυμεί η Ρώμη να εισβάλει στην Αίγυπτο, ενώ η Κλεοπάτρα έχει ως στόχο να παραμείνει ανεξάρτητη. Οι παίκτες προσπαθούν να επηρεάσουν Ρωμαίους αξιωματούχους ώστε να στηρίξουν την υπόθεσή τους.

Οι παίκτες παίζουν εναλλάξ στέλνοντας τους πράκτορές τους, δηλαδή παίζοντας αριθμημένες κάρτες από το 1 έως το 5 για να επηρεάσουν μια ομάδα Ρωμαίων αξιωματούχων, όπως Αιδίλους, Κουαίστορες, Συγκλητικούς, Πραιτωριανούς και Λογοκριτές. Είναι δυνατή η αποστολή λιγότερων πρακτόρων κρυφά (με κλειστές κάρτες) ή περισσότερων φανερά (με ανοιχτές κάρτες).

Οι παίκτες μπορούν επίσης να παίξουν κάρτες δράσης, όπως Δολοφόνους που εξουδετερώνουν αντίπαλους πράκτορες ή Ανιχνευτές που αποκαλύπτουν κρυφούς πράκτορες. Έχουν την επιλογή να τραβήξουν νέες κάρτες είτε από την τράπουλα πρακτόρων είτε από την τράπουλα δράσης, αλλά όταν αδειάσει κάποια από τις δύο, δεν μπορούν να πάρουν άλλες κάρτες από αυτήν.

Μετά από κάθε γύρο, αποκαλύπτεται μια κάρτα από τη στοίβα ψηφοφορίας και η ομάδα των αξιωματούχων που υποδεικνύεται ψηφίζει. Ο παίκτης που έχει τους περισσότερους πόντους επιρροής δίπλα σε αυτή την ομάδα κερδίζει έναν αξιωματούχο στην πλευρά του και αφαιρεί τον ισχυρότερο πράκτορά του από τη στοίβα.

Το παιχνίδι τελειώνει όταν όλοι οι αξιωματούχοι έχουν διαλέξει πλευρά. Νικητής είναι ο παίκτης που έχει επηρεάσει τους περισσότερους αξιωματούχους, με επιπλέον πόντους για πλειοψηφία σε κάθε ομάδα και για μερικούς απλούς, κρυφούς στόχους.