14 μήνες έχουν περάσει από τότε που η New York Zero μολύνθηκε και μετατράπηκε σε εμπόλεμη ζώνη. Υπεύθυνος είναι ο Alex Mercer ο οποίος έχει γίνει πλέον φόβητρο και η σκιά του δεσπόζει την πόλη. Στο νέο Prototype 2 αναλαμβάνετε τον ρόλο του Sgt. James Heller, ενός βετεράνου στρατιώτη που η ζωή του καταστράφηκε όταν ο Mercer ελευθέρωσε τον θανατηφόρο ιό Blacklight σκοτώνοντας την γυναίκα και την κόρη του. Τώρα υπηρετεί στον στρατό και προσπαθεί να μην αφήσει τον ιό να ξεφύγει από την New York Zero. Ο Heller επιθυμεί να πεθάνει και να πάρει μαζί του όσους περισσότερους μολυσμένους μπορεί αλλά στην τελευταία στρατιωτική αποστολή όλη η μονάδα του θα σφαγιαστεί από μια ομάδα μολυσμένων αφήνοντας τον ως τον μοναδικό επιζώντα και θα το φέρει αντιμέτωπο με τον Alex Mercer τον άνθρωπο που ευθύνεται για τον θάνατο της οικογένειας του , της πόλης του , της ζωής του. Γεμάτος οργή ο Heller επιτίθεται στον Mercer αλλά οι ικανότητες του δεν είναι ίδιες με εκείνες του Mercer. Ο Mercer εντυπωσιάζεται από την ικανότητα του Heller να επιβιώνει και τον βλέπει πλέον ως ένα πολύτιμο στοιχείο για το μεγάλο του σχέδιο να τον μολύνει και να κάνει τον Heller πρωτότυπο του.