Η ιστορία ξεκινά με τις χελώνες να έχουν απομακρυνθεί μεταξύ τους μετά την ήττα του Shredder. Ο Leonardo βρίσκεται σε αποστολή στη Νότια Αμερική, ενώ οι υπόλοιποι προσπαθούν να βρουν τον ρόλο τους στην πόλη. Όταν μια αρχαία δύναμη ξυπνά και απελευθερώνει τέρατα στον κόσμο, οι χελώνες πρέπει να ξεπεράσουν τις διαφορές τους και να συνεργαστούν ξανά. Με τη βοήθεια της April και του Casey Jones, αντιμετωπίζουν τον βιομηχανικό μεγιστάνα Max Winters, ο οποίος προσπαθεί να χρησιμοποιήσει τα τέρατα για να αποκτήσει αθανασία.