Η ιστορία διαδραματίζεται το 1991 και ακολουθεί τον rookie πράκτορα G και τον ντετέκτιβ Isaac Washington, οι οποίοι ερευνούν μια σειρά εξαφανίσεων στην Bayou City της Λουιζιάνα. Σύντομα ανακαλύπτουν ότι πίσω από όλα βρίσκεται ο Papa Caesar, ένας διεστραμμένος εγκληματίας που προκαλεί μια επιδημία μεταλλάξεων. Οι δύο πρωταγωνιστές αντιμετωπίζουν στρατιές από ζόμπι και μεταλλαγμένα πλάσματα, ενώ αποκαλύπτονται σκοτεινά μυστικά για την πηγή της μόλυνσης και την εμπλοκή της οικογένειας Clement.

Το παιχνίδι είναι rail shooter, δηλαδή οι κινήσεις του παίκτη είναι προκαθορισμένες και η δράση επικεντρώνεται στο στόχευμα και την εξολόθρευση εχθρών. Η Extended Cut προσθέτει τα επίπεδα Naked Terror και Creeping Flesh, προσφέροντας νέες τοποθεσίες και χαρακτήρες. Η αισθητική του παιχνιδιού είναι εμπνευσμένη από ταινίες exploitation των 70s, με υπερβολικό gore, σαρκαστικούς διαλόγους και στυλιζαρισμένη παρουσίαση. Υποστηρίζει solo και co-op gameplay, ενώ η χρήση του PlayStation Move ενισχύει την arcade εμπειρία.