Η ιστορία ξεκινά στο J’s Bar, όπου οκτώ χαρακτήρες — όπως η αστυνομικός Cindy, ο φύλακας Mark και ο δημοσιογράφος Alyssa — βρίσκονται παγιδευμένοι όταν ένας ζόμπι εισβάλλει και εξαπλώνει τον ιό. Καθώς η πόλη βυθίζεται στο χάος, οι παίκτες βιώνουν πέντε ξεχωριστά σενάρια: Outbreak, Below Freezing Point, The Hive, Hellfire και Decisions, Decisions, που εξελίσσονται σε διαφορετικές τοποθεσίες όπως νοσοκομεία, εργαστήρια και υπόγεια. Κάθε σενάριο αποκαλύπτει κομμάτια της ευρύτερης ιστορίας της επιδημίας και της εμπλοκής της Umbrella Corporation.