Tο Fallout: New Vegas τοποθετείται χρονικά στο έτος 2280, εκατοντάδες χρόνια μετά το πυρηνικό ολοκαύτωμα και λίγα χρόνια μετά τα γεγονότα του Fallout 3, ενώ οι παίκτες μπορούν να παραμετροποιήσουν την ηλικία, τη φυλή και τα στατιστικά του χαρακτήρα τους. Η δράση ξεκινάει όταν ο κεντρικός χαρακτήρας δέχεται πυροβολισμούς. Ένα άγνωστο πακέτο έχει κλαπεί από τον πρωταγωνιστή και οι δράστες τον αφήνουν, καθώς νομίζουν ότι είναι νεκρός. Ένα ρομποτ βρίσκει τον κεντρικό χαρακτήρα και τον πάει στον Doc Mitchell, ο οποίος τον θεραπεύει. Το Fallout : New Vegas είναι μία ξεχωριστή περιπέτεια και δεν απαιτεί τη γνώση των γεγονότων του Fallout 3, αν και θα υπάρχουν κάποιες αναφορές στα σημαντικότερα γεγονότα του τελευταίου επεισοδίου της σειράς. Yπάρχουν σημαντικές διαφορές στο ύφος του τίτλου και το New Vegas δεν είναι μία πόλη φάντασμα, αλλά μία πόλη "ζωντανή" που ευημερεί!