Το Marvel’s Avengers ξεκινά τη λεγόμενη A-Day, την ημέρα που οι Captain America, Iron Man, Hulk, Black Widow και Thor αποκαλύπτουν το νέο αρχηγείο των Εκδικητών στο Σαν Φρανσίσκο, εξοπλισμένο με την τελευταία λέξη της τεχνολογίας, όπως και το νέο τους ιπτάμενο όχημα που κινείται με μια νέα, πειραματική πηγή ενέργειας.

Από την ιπτάμενη βάση τους, οι παίκτες μπορούν να αναλάβουν Hero Missions (ενός παίκτη) και Warzone Missions (ενός παίκτη με δυνατότητα συνεργασίας) σε διάφορα ευαίσθητα σημεία σε όλον τον κόσμο. Έως και τέσσερις παίκτες μπορούν να συμμαχήσουν μέσω διαδικτύου για να υπερασπιστούν τη Γη από ολοένα πιο επικίνδυνες απειλές που μόνο οι Εκδικητές μπορούν να αντιμετωπίσουν. Η ιστορία εκτυλίσσεται σε χρονικό διάστημα πολλών ετών, ενώ κάθε νέος υπερήρωας και κάθε νέα περιοχή θα προστίθενται στο παιχνίδι χωρίς επιπλέον κόστος.